A Inquisição portuguesa tiña que dar cobrimento a todos os territorios do Imperio, sendo particularmente máis xusta en Portugal e menos violenta na India. É natural seren hoxe recordados soamente os casos máis marcantes que conmovesen ou irado as poboacións, contentas ou non polos resultados dos xuízos feitos. Foi decretada unha lei que prohibía a todos de apedrejarem, cuspiren, ou insultaren os reos e os condenados. Con todo eran os nenos que apedrejavam de forma "desculpável".
Foi pedida inicialmente por D. Manuel I de Portugal, para cumprir o acordo de casamento con Maria de Aragão. A 17 de decembro de 1531 Clemente VII pola bula Cum ad nihil magis a instituíu en Portugal, mais un ano despois anulou a decisión. En 1533 concedeu a primeira bula de perdón aos cristiáns-novos portugueses. D. João III, fillo da mesma Dª Maria, renovou a petición e encontrou oídos favorábeis no novo Papa, Paulo III que cedeu, en parte por presión de Carlos V de Habsburgo.
En 23 de maio de 1536 , por outra bula en todo semellante á primeira, foi instituída a Inquisição en Portugal. Súa primeira sede foi Évora, onde se pensaba a corte. Tal como nos demais reinos ibéricos, tornouse un tribunal ao servizo da Coroa.
A bula Cum ad nihil magis foi publicada en Évora , onde entón residía a Corte, en 22 de outubro de 1536 . Toda a poboación foi convidada a denunciar os casos de heresia de que tivese coñecemento. O ano seguinte, o monarca volveu para Lisboa e con el o novo Tribunal. O primeiro libro de denuncias tomadas na Inquisição, iniciado en Évora, foi continuado en Lisboa, a partir de xaneiro de 1537 . En 1539 o cardeal D. Henrique, irmán de D. João III de Portugal e despois el propio rei, tornouse inquisidor xeral do reino.
Até 1541, data en que foron creados os tribunais de Coímbra , Porto, Lamego, Tomar e Évora, existía só a Inquisição portuguesa que funcionaba xunto á Corte. En 1543 -1545 a Inquisição de Évora efectuou diversas visitações á súa área jurisdicional. Mais en 1544 , o Papa mandou suspender a execución de sentenzas da Inquisição portuguesa e o autos-de-fe sufriron unha interrupción.
Foron, entón, redactadas as primeiras instrucións para o seu funcionamento, asinadas polo cardeal D. Henrique, e datadas de Évora, a 5 de setembro. O primeiro regimento só sería dado en 1552 . En 1613 , 1640 e 1774, serían ordenados novos regimentos por D. Pedro de Castilho, D. Francisco de Castro e polo Cardeal da Cunha, respectivamente.
Segundo o regimento de 1552 debían ser pronto rexistradas en libro os nomeamentos, as denuncias, as confissões, as reconciliacións, a receita e gasto, as visitas e as provisións enviadas "para fóra". A natureza dos documentos dos tribunais de distrito é idéntica, visto que a súa produción era determinada polos regimentos e polas ordes recibidas do inquisidor-xeral ou do Consello e obedecía a formulários.
Ao mesmo tempo, di o libro «D. João III» de Paulo Drumond Braga, páxina 136, o pontífice emanou sucesivos perdóns xerais aos cristiáns novos en 1546 e 1547. En 1547 Paulo III autorizou que o Tribunal portugués pasase a ter características idénticas aos tribunais de Castela: sigilo no proceso e inquisidores xerais designados polo Rei. O mesmo ano saíu o primeiro rol de libros prohibidos e deixaron de funcionar os Tribunais de Coímbra (restaurado en 1565), Porto, Lamego e Tomar.
En 1552 o Santo Ofício recibiu seu primeiro Regimento, que só sería substituído en 1613 . En 1545 Damião de Góis fora denunciado como luterano. En 1548 Fernão de Pina, garda-mor da Torre do Tombo e cronista xeral do reino, sufriu idéntica acusación.
No Arquivo da Torre do Tombo encóntrase abondosa documentación: D. Diogo da Silva, primeiro inquisidor-mor, nomeou un consello para o coadjuvar, composto por catro membros. Este Consello,do Santo Ofício de 1536 foi a pre-figuração do Consello Xeral do Santo Ofício creado polo cardeal D. Henrique en 1569 e que tivo regimento en 1570 . Entre as súas competencias, saliéntese: a visita aos tribunais dos distritos inquisitoriais para verificar a actuación dos inquisidores, promotores e funcionarios subalternos, o cumprimento das ordes, a situación dos cárceres. Competíalle a apreciação e despacho ás dilixencias dos habilitandos a ministros e familiares do Santo Ofício, xulgar a apelación das sentenzas proferidas polos tribunais de distrito, a concesión de perdón e a comutação de penas, a censura literaria para impedir que entrasen no país libros heréticos; a publicación de índices expurgatórios; as licenzas para impresión.
Sobre este Consello Xeral do Santo Ofício en Portugal, pódese ler aínda.
A Inquisição foi extinguida gradualmente ao longo do século XVIII, aínda que só en 1821 se dea a extinción formal en Portugal nunha sesión das Cortes Xerais. Porén, para algúns estudiosos, a essência da Inquisição orixinal, permaneceu na Igrexa Católica a través dunha nova congregação: A Congregação para a Doutrina da Fe.